Kháng thuốc

Nhấp vào bên dưới để đánh giá!
[Total: 0 Average: 0]

Kháng thuốc không phải là một hiện tượng mới. Trong tự nhiên, vi sinh vật không ngừng phát triển để vượt qua các hợp chất kháng khuẩn do các vi sinh vật khác tạo ra. Sự phát triển của con người đối với các loại thuốc chống vi khuẩn và việc sử dụng rộng rãi chúng trên lâm sàng chỉ đơn giản là cung cấp một áp lực chọn lọc khác thúc đẩy sự tiến hóa hơn nữa.

Kháng thuốc là gì?

Kháng thuốc là sự giảm hiệu quả của một loại thuốc như thuốc kháng vi trùng hoặc thuốc chống ung thư trong điều trị bệnh hoặc tình trạng. Thuật ngữ này được sử dụng trong bối cảnh kháng thuốc mà mầm bệnh hoặc ung thư đã “mắc phải”, tức là sự kháng thuốc đã phát triển. Kháng kháng sinh và kháng thuốc chống ung thư thách thức việc chăm sóc lâm sàng và thúc đẩy nghiên cứu. Khi một sinh vật kháng nhiều hơn một loại thuốc, nó được cho là đa kháng thuốc.

khang thuoc

Sự phát triển của tình trạng kháng kháng sinh nói riêng bắt nguồn từ việc các loại thuốc chỉ nhắm vào các phân tử vi khuẩn cụ thể (hầu như luôn luôn là protein). Bởi vì thuốc rất đặc hiệu, bất kỳ đột biến nào trong các phân tử này sẽ cản trở hoặc làm mất tác dụng phá hủy của nó, dẫn đến kháng kháng sinh. Hơn nữa, ngày càng có nhiều lo ngại về việc lạm dụng kháng sinh trong chăn nuôi gia súc, mà chỉ riêng ở Liên minh Châu Âu đã chiếm gấp ba lần khối lượng phân phối cho con người – dẫn đến sự phát triển của vi khuẩn siêu kháng thuốc.

Vi khuẩn không chỉ có khả năng thay đổi enzym mà thuốc kháng sinh nhắm đến, mà còn bằng cách sử dụng enzym để thay đổi chính chất kháng sinh và do đó vô hiệu hóa nó. Ví dụ về mầm bệnh thay đổi mục tiêu là Staphylococcus aureus , cầu khuẩn ruột kháng vancomycin và Streptococcus kháng macrolide , trong khi ví dụ về vi khuẩn biến đổi kháng sinh là Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii kháng aminoglycoside.

Nói tóm lại, sự thiếu nỗ lực phối hợp của các chính phủ và ngành công nghiệp dược phẩm, cùng với khả năng bẩm sinh của vi khuẩn để phát triển sức đề kháng với tốc độ vượt trội so với sự phát triển của các loại thuốc mới, cho thấy rằng các chiến lược hiện có để phát triển các liệu pháp chống vi khuẩn lâu dài và khả thi cuối cùng phải chịu thất bại. Nếu không có các chiến lược thay thế, việc vi sinh vật gây bệnh kháng thuốc có thể là một trong những mối đe dọa sức khỏe cộng đồng quan trọng nhất mà nhân loại phải đối mặt trong thế kỷ 21.

Cơ chế

Có một số cơ chế phổ biến gây ra tình trạng kháng thuốc. Các cơ chế này bao gồm sửa đổi enzym của thuốc, thay đổi mục tiêu kháng khuẩn và ngăn ngừa sự xâm nhập hoặc tích tụ của thuốc.

Sửa đổi hoặc vô hiệu hóa thuốc

Các gen kháng thuốc có thể mã hóa các enzym làm thay đổi hóa học một chất kháng vi sinh vật, do đó làm bất hoạt nó hoặc tiêu diệt một chất kháng khuẩn thông qua quá trình thủy phân. Sự đề kháng với nhiều loại kháng sinh xảy ra thông qua cơ chế này. 

Ví dụ, kháng aminoglycoside có thể xảy ra thông qua việc chuyển enzym của các nhóm hóa học vào phân tử thuốc, làm suy giảm sự gắn kết của thuốc với mục tiêu vi khuẩn của nó. Đối với β-lactam , sự kháng thuốc của vi khuẩn có thể liên quan đến sự thủy phân bằng enzym của liên kết β-lactam trong vòng β-lactam của phân tử thuốc. Một khi liên kết β-lactam bị phá vỡ, thuốc sẽ mất hoạt tính kháng khuẩn. Cơ chế đề kháng này được thực hiện qua trung gian của các β-lactamase, đây là cơ chế phổ biến nhất của kháng β-lactam. Sự bất hoạt của rifampin thường xảy ra thông qua quá trình glycosyl hóa , phosphoryl hóa, hoặc ribosyl hóa adenosine diphosphat (ADP), và sự đề kháng với macrolid và lincosamit cũng có thể xảy ra do sự bất hoạt của thuốc hoặc sửa đổi enzym.

Ngăn ngừa sự xâm nhập hoặc dòng chảy của tế bào

Vi khuẩn có thể phát triển các cơ chế đề kháng liên quan đến việc ức chế sự tích tụ của một loại thuốc kháng vi khuẩn, sau đó ngăn cản thuốc đạt được mục tiêu tế bào của nó. Chiến lược này phổ biến giữa các mầm bệnh gram âm và có thể liên quan đến những thay đổi trong thành phần lipid màng ngoài, tính chọn lọc kênh porin hoặc nồng độ kênh porin. Ví dụ, một cơ chế phổ biến của kháng carbapenem giữa Pseudomonas aeruginosa là giảm lượng OprD porin của nó, là cổng xâm nhập chính của carbapenem qua màng ngoài của mầm bệnh này. Ngoài ra, nhiều vi khuẩn gây bệnh gram dương và gram âm tạo ra bơm dòng chảys chủ động vận chuyển một loại thuốc chống vi khuẩn ra khỏi tế bào và ngăn chặn sự tích tụ của thuốc đến mức có thể kháng khuẩn. Ví dụ, đề kháng với β-lactam, tetracycline và fluoroquinolones thường xảy ra thông qua dòng chảy hoạt động ra khỏi tế bào, và việc một máy bơm dòng chảy duy nhất có khả năng chuyển vị nhiều loại kháng sinh là khá phổ biến.

Sửa đổi mục tiêu

Bởi vì thuốc kháng vi sinh vật có các mục tiêu rất cụ thể, những thay đổi cấu trúc đối với các mục tiêu đó có thể ngăn cản sự gắn kết của thuốc, làm cho thuốc mất tác dụng. Thông qua các đột biến tự phát trong gen mã hóa mục tiêu thuốc kháng khuẩn, vi khuẩn có lợi thế tiến hóa cho phép chúng phát triển khả năng kháng thuốc. Cơ chế phát triển sức đề kháng này khá phổ biến. Những thay đổi di truyền tác động đến vị trí hoạt động của các protein liên kết với penicilin (PBP) có thể ức chế sự gắn kết của các thuốc β-lactam và tạo ra khả năng kháng nhiều loại thuốc trong nhóm này. Cơ chế này rất phổ biến ở các chủng Streptococcus pneumoniae , chúng làm thay đổi PBP của chính chúng thông qua cơ chế di truyền. Ngược lại, các chủng Staphylococcus aureus phát triển khả năng chống lạimethicillin ( MRSA ) thông qua việc thu nhận PBP mới có ái lực thấp, thay vì thay đổi cấu trúc các PBP hiện có của chúng. PBP có ái lực thấp mới này không chỉ đề kháng với methicillin mà còn đề kháng với hầu hết tất cả các loại thuốc β-lactam, ngoại trừ cephalosporin thế hệ thứ năm mới hơn được thiết kế đặc biệt để tiêu diệt MRSA. Các ví dụ khác của chiến lược kháng cự này bao gồm các thay đổi trong:

  • tiểu đơn vị ribosome, cung cấp khả năng chống lại macrolide, tetracycline và aminoglycoside;
  • cấu trúc lipopolysaccharide (LPS), cung cấp khả năng chống lại các polymyxin;
  • RNA polymerase, cung cấp khả năng kháng rifampin;
  • DNA gyrase, cung cấp khả năng chống lại fluoroquinolones;
  • các enzym chuyển hóa, cung cấp khả năng kháng thuốc sulfa, sulfon và trimethoprim;
  • chuỗi peptide tiểu đơn vị peptidoglycan, cung cấp khả năng chống lại glycopeptide.

Sản xuất thừa mục tiêu hoặc bỏ qua enzym

Khi một loại thuốc kháng vi sinh vật có chức năng như một chất chống chuyển hóa, nhắm mục tiêu vào một loại enzym cụ thể để ức chế hoạt động của nó, thì có những cách bổ sung khiến vi sinh vật kháng thuốc có thể xảy ra. Đầu tiên, vi sinh vật có thể sản xuất quá mức enzym đích để có đủ lượng enzym không chứa chất kháng khuẩn để thực hiện phản ứng enzym thích hợp. Thứ hai, tế bào vi khuẩn có thể phát triển một đường vòng ngăn cản nhu cầu đối với enzym đích chức năng. Cả hai chiến lược này đều được coi là cơ chế kháng sulfonamide. S. aureus đề kháng vancomycin đã được chứng minh là liên quan đến việc giảm liên kết chéo của chuỗi peptit trong thành tế bào vi khuẩn, làm tăng mục tiêu đối với vancomycinđể liên kết với thành tế bào bên ngoài. Vancomycin tăng liên kết ở thành tế bào bên ngoài tạo ra sự tắc nghẽn ngăn không cho các phân tử thuốc tự do thâm nhập vào nơi chúng có thể ngăn chặn sự tổng hợp thành tế bào mới.

Bắt chước mục tiêu

Một cơ chế kháng thuốc mới được phát hiện gần đây được gọi là bắt chước đích liên quan đến việc sản xuất các protein liên kết và cô lập thuốc, ngăn không cho thuốc liên kết với mục tiêu của chúng. Ví dụ, Mycobacterium tuberculosis tạo ra một protein có pentapeptide lặp đi lặp lại thường xuyên có vẻ bắt chước cấu trúc của DNA. Protein này liên kết với các fluoroquinolon , cô lập chúng và không cho chúng liên kết với DNA, giúp M. tuberculosis kháng lại fluoroquinolon. Các protein bắt chước vị trí A của ribosome vi khuẩn cũng được phát hiện là góp phần vào việc kháng aminoglycoside.

khang thuoc 1

Điều trị kháng thuốc

Ở người, gen ABCB1 mã hóa MDR1 (p-glycoprotein) là chất vận chuyển chính của thuốc ở cấp độ tế bào. Nếu MDR1 biểu hiện quá mức, tình trạng kháng thuốc sẽ tăng lên. Do đó, mức ABCB1 có thể được theo dõi. Ở những bệnh nhân có mức độ biểu hiện ABCB1 cao, việc sử dụng các phương pháp điều trị thứ cấp, như metformin, đã được sử dụng kết hợp với điều trị bằng thuốc chính và mang lại một số thành công.

Đối với kháng kháng sinh, một vấn đề phổ biến hiện nay, các loại thuốc được thiết kế để ngăn chặn cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn được sử dụng. Ví dụ, sự đề kháng của vi khuẩn đối với kháng sinh beta-lactam (như penicilin và cephalosporin ) có thể được ngăn chặn bằng cách sử dụng kháng sinh như nafcillin không dễ bị phá hủy bởi một số beta-lactamase (nhóm enzym chịu trách nhiệm phân hủy beta-lactam). Tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn beta-lactam cũng có thể được giải quyết bằng cách sử dụng thuốc kháng sinh beta-lactam với các thuốc ngăn chặn beta-lactamase như axit clavulanic để kháng sinh có thể hoạt động mà không bị vi khuẩn tiêu diệt trước. Gần đây, các nhà nghiên cứu đã nhận ra sự cần thiết của các loại thuốc mới ức chế các bơm dòng chảy của vi khuẩn, vốn gây ra đề kháng với nhiều loại kháng sinh như beta-lactam, quinolon, chloramphenicol và trimethoprim bằng cách gửi các phân tử của những kháng sinh đó ra khỏi tế bào vi khuẩn. Đôi khi sự kết hợp của các loại kháng sinh khác nhau có thể được sử dụng hiệp đồng; tức là, chúng phối hợp với nhau để chống lại hiệu quả các vi khuẩn có thể chỉ kháng với một trong các loại kháng sinh.

Việc tiêu diệt vi khuẩn kháng thuốc cũng có thể đạt được bằng liệu pháp thực khuẩn, trong đó sử dụng một loại vi khuẩn cụ thể (vi rút tiêu diệt vi khuẩn).

Nguồn tham khảo: 

Nguồn en.wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Drug_resistance, cập nhật ngày 1/1/2021.

Nguồn uy tín NhaThuocLP: https://nhathuoclp.com/glossary/khang-thuoc/, cập nhật ngày 23/2/2021.

This entry was posted in . Bookmark the permalink.
Call Now Button