Thông tin kê đơn, hướng dẫn của FDA khi sử dụng thuốc avodart

Chỉ định và cách sử dụng cho Avodart

Đơn trị liệu

Viên nang gelatin mềm Avodart (dutasteride) được chỉ định để điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính có triệu chứng (BPH) ở nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt để:

Cải thiện các triệu chứng,Giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR), vàGiảm nguy cơ phải phẫu thuật liên quan đến BPH.

Kết hợp với Thuốc đối kháng Alpha-adrenergic

Avodart kết hợp với chất đối kháng alpha-adrenergic, tamsulosin, được chỉ định để điều trị BPH có triệu chứng ở nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt.

Hạn chế sử dụng

Avodart không được chấp thuận để ngăn ngừa ung thư tuyến tiền liệt.

Liều lượng và Cách dùng Avodart

Viên nang phải được nuốt toàn bộ và không được nhai hoặc mở ra, vì khi tiếp xúc với thành phần của viên nang có thể gây kích ứng niêm mạc hầu họng. Avodart có thể được dùng cùng với thức ăn hoặc không.

Đơn trị liệu

Liều khuyến cáo của Avodart là 1 viên nang (0,5 mg) uống một lần mỗi ngày.

Kết hợp với Thuốc đối kháng Alpha-adrenergic

Liều khuyến cáo của Avodart là 1 viên nang (0,5 mg) uống một lần mỗi ngày và tamsulosin 0,4 mg uống một lần mỗi ngày.

Dạng bào chế và độ mạnh

Viên nang gelatin 0,5 mg, trắng đục, màu vàng xỉn được in chìm với “GX CE2” bằng mực đỏ trên một mặt.

Chống chỉ định

Avodart được chống chỉ định để sử dụng trong:

Thai kỳ. Chống chỉ định sử dụng Dutasteride ở phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản và phát triển của động vật, dutasteride ức chế sự phát triển của cơ quan sinh dục ngoài của thai nhi nam. Do đó, Avodart có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai

Bệnh nhân quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng đã được chứng minh trước đây (ví dụ, phản ứng da nghiêm trọng, phù mạch) với Avodart hoặc 5 chất ức chế alpha-reductase khác.

Cảnh báo và đề phòng

Ảnh hưởng đến kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt (PSA) và việc sử dụng PSA trong phát hiện ung thư tuyến tiền liệt

Trong các thử nghiệm lâm sàng, Avodart làm giảm nồng độ PSA trong huyết thanh khoảng 50% trong vòng 3 đến 6 tháng điều trị. Sự sụt giảm này có thể dự đoán được trên toàn bộ phạm vi giá trị PSA ở những đối tượng mắc bệnh BPH có triệu chứng, mặc dù nó có thể khác nhau ở từng cá nhân. Avodart cũng có thể làm giảm PSA huyết thanh khi có bệnh ung thư tuyến tiền liệt. Để giải thích PSA nối tiếp ở nam giới dùng Avodart, một đường cơ sở PSA mới nên được thiết lập ít nhất 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị và PSA được theo dõi định kỳ sau đó. Bất kỳ sự gia tăng nào được xác nhận từ giá trị PSA thấp nhất trong khi sử dụng Avodart có thể báo hiệu sự hiện diện của ung thư tuyến tiền liệt và cần được đánh giá, ngay cả khi mức PSA vẫn nằm trong giới hạn bình thường đối với nam giới không dùng chất ức chế 5 alpha-reductase. Việc không tuân thủ Avodart cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả kiểm tra PSA.

Để giải thích một giá trị PSA riêng biệt ở một người đàn ông được điều trị bằng Avodart trong 3 tháng trở lên, giá trị PSA nên được tăng gấp đôi để so sánh với giá trị bình thường ở những người đàn ông không được điều trị. Tỷ lệ PSA tự do trên tổng số PSA (phần trăm PSA tự do) không đổi, ngay cả khi chịu ảnh hưởng của Avodart. Nếu các bác sĩ lâm sàng chọn sử dụng phần trăm PSA tự do để hỗ trợ phát hiện ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới dùng Avodart, thì không cần điều chỉnh giá trị của nó.

Dùng đồng thời dutasteride và tamsulosin dẫn đến những thay đổi tương tự đối với PSA huyết thanh khi đơn trị liệu dutasteride.

Tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt cấp cao

Ở nam giới từ 50 đến 75 tuổi có sinh thiết âm tính trước đó đối với ung thư tuyến tiền liệt và PSA ban đầu từ 2,5 ng / mL đến 10,0 ng / mL khi dùng Avodart trong thử nghiệm Giảm 4 năm bằng Dutasteride của Sự kiện Ung thư Tuyến tiền liệt (REDUCE), có tăng tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt từ điểm Gleason 8-10 so với nam giới dùng giả dược (Avodart 1,0% so với giả dược 0,5%). Trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược kéo dài 7 năm với một chất ức chế 5 alpha-reductase khác (Finasteride 5 mg, PROSCAR), các kết quả tương tự đối với ung thư tuyến tiền liệt từ 8-10 điểm Gleason đã được quan sát (Finasteride 1,8% so với giả dược 1,1%).

5 chất ức chế alpha-reductase có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt cấp độ cao. Cho dù tác dụng của 5 chất ức chế alpha-reductase làm giảm thể tích tuyến tiền liệt hoặc các yếu tố liên quan đến thử nghiệm có ảnh hưởng đến kết quả của các thử nghiệm này hay không vẫn chưa được xác định.

Đánh giá các bệnh tiết niệu khác

Trước khi bắt đầu điều trị bằng Avodart, nên xem xét các tình trạng tiết niệu khác có thể gây ra các triệu chứng tương tự. Ngoài ra, BPH và ung thư tuyến tiền liệt có thể cùng tồn tại.

Phơi nhiễm qua da của Avodart ở phụ nữ có thai — Nguy cơ đối với thai nhi nam

Phụ nữ đang mang thai hoặc có thể mang thai không nên sử dụng viên nang Avodart. Dutasteride có thể được hấp thụ qua da và có thể khiến thai nhi bị phơi nhiễm ngoài ý muốn và có nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi nam. Nếu phụ nữ mang thai tiếp xúc với viên nang dutasteride bị rò rỉ, khu vực tiếp xúc phải được rửa ngay lập tức bằng xà phòng và nước. Dutasteride có thể được hấp thụ qua da dựa trên các nghiên cứu trên động vật.

Hiến máu

Nam giới đang điều trị bằng Avodart không nên hiến máu cho đến khi ít nhất 6 tháng đã trôi qua sau liều cuối cùng của họ. Mục đích của giai đoạn trì hoãn này là để ngăn chặn việc sử dụng dutasteride cho phụ nữ đang mang thai được truyền máu.

Ảnh hưởng đến đặc điểm tinh dịch

Ảnh hưởng của dutasteride 0,5 mg / ngày lên đặc điểm tinh dịch được đánh giá ở nam giới khỏe mạnh trong suốt 52 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi sau điều trị. Ở tuần thứ 52, so với giả dược, điều trị bằng dutasteride làm giảm trung bình tổng số lượng tinh trùng, khối lượng tinh dịch và khả năng di chuyển của tinh trùng; Các tác động lên tổng số lượng tinh trùng không thể đảo ngược sau 24 tuần theo dõi. Nồng độ tinh trùng và hình thái tinh trùng không bị ảnh hưởng và giá trị trung bình của tất cả các thông số tinh dịch vẫn nằm trong giới hạn bình thường tại mọi thời điểm. Ý nghĩa lâm sàng của ảnh hưởng của dutasteride trên các đặc điểm của tinh dịch đối với khả năng sinh sản của từng bệnh nhân chưa được biết .

Phản ứng trái ngược

Kinh nghiệm Thử nghiệm Lâm sàng

Bởi vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ phản ứng có hại quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.

Từ các thử nghiệm lâm sàng với Avodart dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với tamsulosin:

Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất được báo cáo ở những đối tượng dùng Avodart là bất lực, giảm ham muốn tình dục, rối loạn vú (bao gồm cả vú to và căng), và rối loạn xuất tinh. Các phản ứng ngoại ý phổ biến nhất được báo cáo ở những đối tượng được điều trị kết hợp (Avodart với tamsulosin) là bất lực, giảm ham muốn tình dục, rối loạn vú (bao gồm cả vú to và căng), rối loạn xuất tinh và chóng mặt. Rối loạn xuất tinh xảy ra nhiều hơn đáng kể ở những đối tượng được điều trị kết hợp (11%) so với những người dùng Avodart (2%) hoặc tamsulosin (4%) dưới dạng đơn trị liệu.Việc ngừng dùng thử do phản ứng có hại xảy ra ở 4% đối tượng dùng Avodart và 3% đối tượng dùng giả dược trong các thử nghiệm đối chứng với giả dược với Avodart. Phản ứng bất lợi phổ biến nhất dẫn đến việc ngừng dùng thử là bất lực (1%).Trong thử nghiệm lâm sàng đánh giá liệu pháp phối hợp, 6% đối tượng được điều trị phối hợp (Avodart kết hợp với tamsulosin) ngừng dùng thử nghiệm và 4% đối tượng dùng Avodart hoặc tamsulosin đơn trị liệu. Phản ứng bất lợi phổ biến nhất ở tất cả các nhóm điều trị dẫn đến việc ngừng thử nghiệm là rối loạn cương dương (1% đến 1,5%).

Đơn trị liệu

Hơn 4.300 đối tượng nam bị BPH được chỉ định ngẫu nhiên để nhận giả dược hoặc liều lượng 0,5 mg hàng ngày của Avodart trong 3 thử nghiệm điều trị 2 năm giống nhau, có đối chứng với giả dược, mù đôi, giai đoạn 3, mỗi thử nghiệm tiếp theo là 2 năm sự mở rộng. Trong thời gian điều trị mù đôi, 2.167 đối tượng nam đã tiếp xúc với Avodart, bao gồm 1.772 tiếp xúc trong 1 năm và 1.510 đối tượng tiếp xúc trong 2 năm. Khi bao gồm các phần mở rộng nhãn mở, 1.009 đối tượng nam giới đã tiếp xúc với Avodart trong 3 năm và 812 đối tượng đã tiếp xúc trong 4 năm. Dân số trong độ tuổi từ 47 đến 94 (tuổi trung bình: 66 tuổi) và hơn 90% là người da trắng. Tóm tắt các phản ứng có hại trên lâm sàng được báo cáo ở ít nhất 1% đối tượng dùng Avodart và với tỷ lệ cao hơn đối tượng dùng giả dược.

Điều trị dài hạn (Lên đến 4 năm)

Ung thư tuyến tiền liệt cấp độ cao: Thử nghiệm REDUCE là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược thu nhận 8.231 nam giới từ 50 đến 75 tuổi với PSA huyết thanh từ 2,5 ng / mL đến 10 ng / mL và sinh thiết tuyến tiền liệt âm tính trong 6 tháng trước đó. Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên để nhận giả dược (n = 4,126) hoặc liều 0,5 mg hàng ngày của Avodart (n = 4,105) trong tối đa 4 năm. Độ tuổi trung bình là 63 tuổi và 91% là người da trắng. Các đối tượng đã trải qua sinh thiết tuyến tiền liệt theo lịch trình bắt buộc theo quy trình khi điều trị 2 và 4 năm hoặc được “sinh thiết vì nguyên nhân” vào những thời điểm không theo lịch trình nếu được chỉ định lâm sàng. Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt từ điểm Gleason 8-10 cao hơn ở nam giới dùng Avodart (1,0%) so với nam giới dùng giả dược (0,5%).Trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược kéo dài 7 năm với một chất ức chế 5 alpha-reductase khác (Finasteride 5 mg, PROSCAR), các kết quả tương tự đối với ung thư tuyến tiền liệt từ 8-10 điểm Gleason đã được quan sát (Finasteride 1,8% so với giả dược 1,1%).

Không có lợi ích lâm sàng nào được chứng minh ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt được điều trị bằng Avodart.

Rối loạn sinh sản và vú

Trong 3 thử nghiệm quan trọng đối chứng BPH với giả dược với Avodart, mỗi thử nghiệm kéo dài 4 năm, không có bằng chứng về việc gia tăng các phản ứng có hại trong tình dục (bất lực, giảm ham muốn và rối loạn xuất tinh) hoặc rối loạn vú khi tăng thời gian điều trị. Trong số 3 thử nghiệm này, có 1 trường hợp ung thư vú ở nhóm dùng dutasteride và 1 trường hợp ở nhóm dùng giả dược. Không có trường hợp ung thư vú nào được báo cáo trong bất kỳ nhóm điều trị nào trong thử nghiệm CombAT 4 năm hoặc thử nghiệm REDUCE 4 năm.

Mối quan hệ giữa việc sử dụng dutasteride lâu dài và bệnh ung thư vú ở nam giới hiện chưa được biết rõ.

Kết hợp với Liệu pháp chặn Alpha (CombAT)

Hơn 4.800 đối tượng nam bị BPH được chỉ định ngẫu nhiên để nhận 0,5 mg Avodart, 0,4 mg tamsulosin, hoặc liệu pháp kết hợp (0,5 mg Avodart cộng với 0,4 mg tamsulosin) dùng một lần mỗi ngày trong một thử nghiệm mù đôi kéo dài 4 năm. Nhìn chung, 1.623 đối tượng được điều trị bằng Avodart; 1.611 đối tượng được đơn trị liệu với tamsulosin; và 1.610 đối tượng được điều trị kết hợp. Dân số từ 49 đến 88 tuổi (tuổi trung bình: 66 tuổi) và 88% là người da trắng. Tóm tắt các phản ứng có hại được báo cáo ở ít nhất 1% đối tượng trong nhóm phối hợp và với tỷ lệ cao hơn đối tượng được điều trị bằng Avodart hoặc tamsulosin.

Suy tim:Trong CombAT, sau 4 năm điều trị, tỷ lệ suy tim đủ thời hạn ở nhóm điều trị kết hợp (12 / 1.610; 0,7%) cao hơn so với nhóm đơn trị liệu: Avodart, 2 / 1.623 (0,1%) và tamsulosin, 9 / 1.611 (0,6%). Suy tim tổng hợp cũng được kiểm tra trong một thử nghiệm đối chứng giả dược kéo dài 4 năm riêng biệt đánh giá Avodart ở nam giới có nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Tỷ lệ suy tim ở đối tượng dùng Avodart là 0,6% (26 / 4,105) so với 0,4% (15 / 4,126) ở đối tượng dùng giả dược. Đa số các đối tượng bị suy tim trong cả hai thử nghiệm có các bệnh đi kèm làm tăng nguy cơ suy tim. Do đó, ý nghĩa lâm sàng của sự mất cân bằng số lượng trong suy tim vẫn chưa được biết rõ. Không có mối quan hệ nhân quả nào giữa Avodart đơn độc hoặc kết hợp với tamsulosin và suy tim đã được xác định. Không có sự mất cân bằng nào được quan sát thấy về tỷ lệ các tác dụng phụ tim mạch tổng thể trong cả hai thử nghiệm.

Trải nghiệm tiếp thị sau khi đưa ra thị trường

Các phản ứng phụ sau đây đã được xác định trong quá trình sử dụng Avodart sau khi được phê duyệt. Bởi vì những phản ứng này được báo cáo một cách tự nguyện từ một quần thể có quy mô không chắc chắn, không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc tiếp xúc với thuốc. Những phản ứng này đã được chọn để đưa vào do sự kết hợp của mức độ nghiêm trọng, tần suất báo cáo hoặc mối liên hệ nhân quả tiềm ẩn với Avodart.

Rối loạn hệ thống miễn dịch

Phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, ngứa, nổi mày đay, phù tại chỗ, phản ứng da nghiêm trọng và phù mạch.

Neoplasms

Ung thư vú nam.

Rối loạn tâm thần

Tâm trạng chán nản.

Hệ thống sinh sản và rối loạn vú

Đau tinh hoàn và sưng tinh hoàn.

Tương tác thuốc

Chất ức chế Cytochrome P450 3A

Dutasteride được chuyển hóa nhiều ở người bởi các isoenzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4 và CYP3A5. Tác dụng của các chất ức chế CYP3A4 mạnh trên dutasteride chưa được nghiên cứu. Do khả năng xảy ra tương tác thuốc, nên thận trọng khi kê đơn Avodart cho bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế men CYP3A4 mạnh, mãn tính (ví dụ: ritonavir).

Thuốc đối kháng alpha-adrenergic

Việc sử dụng Avodart kết hợp với tamsulosin hoặc terazosin không ảnh hưởng đến dược động học ở trạng thái ổn định của một trong hai chất đối kháng alpha-adrenergic. Ảnh hưởng của việc sử dụng tamsulosin hoặc terazosin trên các thông số dược động học của dutasteride chưa được đánh giá.

Thuốc đối kháng kênh canxi

Dùng chung verapamil hoặc diltiazem làm giảm độ thanh thải của dutasteride và dẫn đến tăng phơi nhiễm với dutasteride. Sự thay đổi khi tiếp xúc với dutasteride không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Cholestyramine

Sử dụng một liều Avodart 5 mg duy nhất, sau đó 1 giờ với 12 g cholestyramine không ảnh hưởng đến sinh khả dụng tương đối của dutasteride.

Digoxin

Avodart không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của digoxin khi dùng đồng thời với liều 0,5 mg / ngày trong 3 tuần.

Warfarin

Dùng đồng thời Avodart 0,5 mg / ngày trong 3 tuần với warfarin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của các đồng phân S- hoặc R-warfarin hoặc làm thay đổi tác dụng của warfarin đối với thời gian prothrombin .

SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ

Thai kỳ

Tóm tắt rủi ro

Avodart được chống chỉ định sử dụng trong thời kỳ mang thai vì nó có thể gây hại cho thai nhi nam. Avodart không được chỉ định sử dụng cho phụ nữ.

Avodart là một chất ức chế 5 alpha-reductase ngăn chặn chuyển đổi testosterone thành dihydrotestosterone (DHT), một loại hormone cần thiết cho sự phát triển bình thường của cơ quan sinh dục nam. Những bất thường ở cơ quan sinh dục của thai nhi nam là hậu quả sinh lý dự kiến ​​của việc ức chế chuyển đổi này. Những kết quả này tương tự như quan sát ở trẻ sơ sinh nam bị thiếu hụt 5 alpha-reductase di truyền.

Trong dân số Hoa Kỳ, nguy cơ cơ bản ước tính của các dị tật bẩm sinh lớn và sẩy thai trong các trường hợp mang thai được công nhận lâm sàng lần lượt là 2% đến 4% và 15% đến 20%.

Trong các nghiên cứu về sinh sản ở động vật, dutasteride ức chế sự phát triển bình thường của cơ quan sinh dục ngoài ở con đực khi dùng cho chuột hoặc thỏ trong quá trình hình thành cơ quan với liều thấp hơn liều khuyến cáo tối đa cho người (MRHD) là 0,5 mg mỗi ngày, trong trường hợp không gây độc cho mẹ. Ở chuột có MRHD gấp 15 lần, kéo dài thời gian mang thai, giảm trọng lượng cơ quan sinh sản và dậy thì muộn ở con đực, với mức không ảnh hưởng thấp hơn MRHD 0,5 mg mỗi ngày. Khối lượng nhau thai tăng lên ở thỏ cũng được quan sát, với mức không ảnh hưởng ít hơn MRHD 0,5 mg mỗi ngày (xem Dữ liệu) .

Mặc dù dutasteride được tiết vào tinh dịch của con người, nhưng nồng độ thuốc ở bạn tình nữ của con người ít hơn khoảng 100 lần so với nồng độ gây ra các bất thường của cơ quan sinh dục nam trong các nghiên cứu trên động vật (xem Dữ liệu) . Ở những con khỉ được định lượng trong quá trình hình thành cơ quan ở nồng độ trong máu tương đương hoặc cao hơn mức mà một đối tác nữ của con người được ước tính là tiếp xúc, cơ quan sinh dục ngoài của con đực không bị ảnh hưởng bất lợi. Không có sự nữ hóa nào xảy ra ở con đực của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị mặc dù đã quan sát thấy nồng độ dutasteride trong máu có thể phát hiện được ở chuột cái.

Dữ liệu

Dữ liệu trên người: Nồng độ dutasteride trong tinh dịch đo được cao nhất ở nam giới được điều trị là 14 ng / mL. Mặc dù dutasteride được phát hiện trong tinh dịch, giả sử một phụ nữ nặng 50 kg tiếp xúc với 5 mL tinh dịch và hấp thụ 100%, thì nồng độ dutasteride trong máu dự kiến ​​của người phụ nữ qua tinh dịch sẽ là khoảng 0,0175 ng / mL. Nồng độ này ít hơn khoảng 100 lần so với nồng độ trong máu tạo ra các bất thường của cơ quan sinh dục nam trong các nghiên cứu trên động vật. Dutasteride liên kết với protein cao trong tinh dịch của con người (hơn 96%), điều này có thể làm giảm lượng dutasteride có sẵn để hấp thụ vào âm đạo.

Dữ liệu động vật:Trong một nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai ở chuột, việc uống dutasteride ở mức thấp hơn 10 lần so với MRHD là 0,5 mg mỗi ngày (dựa trên nồng độ máu trung bình ở nam giới) dẫn đến việc nữ tính hóa cơ quan sinh dục nam ở thai nhi (giảm khoảng cách giữa các cơ quan sinh dục ở mức 0,05 mg / kg / ngày, với mức không có tác dụng) trong trường hợp không có độc tính đối với mẹ. Ngoài ra, sự phát triển của núm vú, tụt núm vú và các tuyến trước ngực bị căng phồng xảy ra ở những thai nhi đập sữa được điều trị với liều 2,5 mg / kg / ngày hoặc cao hơn (khoảng 15 lần MRHD). Giảm trọng lượng cơ thể thai nhi và chậm hóa thành liên quan khi có nhiễm độc cho mẹ (giảm tăng trọng lượng cơ thể) được quan sát thấy khi tiếp xúc với mẹ xấp xỉ 15 lần MRHD (liều 2,5 mg / kg / ngày hoặc cao hơn).

Trong một nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai thỏ, liều lượng gấp 28 lần MRHD (liều 30 mg / kg / ngày hoặc cao hơn), dựa trên nồng độ máu trung bình ở nam giới, được sử dụng bằng đường uống vào Ngày mang thai từ 7 đến 29 (trong quá trình hình thành cơ quan và giai đoạn cuối thời kỳ phát triển cơ quan sinh dục ngoài). Đánh giá mô học về nhú sinh dục của bào thai cho thấy bằng chứng về sự nữ hóa của thai nhi nam cũng như xương sọ hợp nhất và trọng lượng nhau thai tăng lên ở mọi liều lượng mà không gây độc cho mẹ. Một nghiên cứu thứ hai về sự phát triển phôi thai ở thỏ được định lượng trong suốt thời kỳ mang thai (hình thành cơ quan và giai đoạn phát triển cơ quan sinh dục ngoài sau này [Ngày mang thai từ 6 đến 29]) ở 0,3 lần MRHD (liều 0,05 mg / kg / ngày hoặc cao hơn, không có- mức hiệu ứng),

Trong một nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai, khỉ rhesus mang thai được tiêm tĩnh mạch trong quá trình hình thành cơ quan (Ngày mang thai từ 20 đến 100) đến mức dutasteride trong máu tương đương hoặc cao hơn mức phơi nhiễm dutasteride ước tính của bạn tình là con người. Dutasteride được dùng vào Ngày mang thai 20 đến 100 (trong quá trình hình thành cơ quan) với liều 400, 780, 1,325, hoặc 2,010 ng / ngày (12 con khỉ / nhóm). Không quan sát thấy quá trình nữ hóa cơ quan sinh dục ngoài đực của con cái khỉ cái. Giảm trọng lượng tuyến thượng thận của thai nhi, giảm trọng lượng tuyến tiền liệt của thai nhi, và tăng trọng lượng buồng trứng và tinh hoàn của thai nhi đã được quan sát thấy ở liều cao nhất được thử nghiệm. Dựa trên nồng độ dutasteride trong tinh dịch cao nhất đo được ở nam giới được điều trị (14 ng / mL), những liều này ở khỉ đại diện cho gấp 16 lần khả năng tiếp xúc tối đa tiềm năng của một con cái nặng 50 ‑ kg với 5 mL tinh dịch hàng ngày từ một con đực được điều trị bằng dutasteride, giả sử là 100% hấp thụ. Các mức liều (trên cơ sở ng / kg) được sử dụng cho khỉ trong nghiên cứu này cao gấp 32 đến 186 lần liều danh nghĩa (ng / kg) mà một con cái có khả năng bị phơi nhiễm qua tinh dịch. Người ta không biết liệu thỏ hay khỉ vội vàng có tạo ra bất kỳ chất chuyển hóa chính nào của con người hay không.

Trong một nghiên cứu về sự phát triển miệng trước và sau khi sinh ở chuột, người ta đã quan sát thấy sự nữ tính hóa của cơ quan sinh dục đực. Khoảng cách sinh dục giảm được quan sát thấy ở 0,05 lần MRHD và cao hơn (0,05 mg / kg / ngày và cao hơn), không có mức không ảnh hưởng, dựa trên nồng độ máu trung bình ở nam giới như một ước tính của AUC. Hypospadias và sự phát triển của núm vú được quan sát ở mức 2,5 mg / kg / ngày hoặc cao hơn (14 lần MRHD hoặc cao hơn, với mức không ảnh hưởng là 0,05 mg / kg / ngày). Liều 2,5 mg / kg / ngày và cao hơn cũng dẫn đến kéo dài thời gian mang thai ở con cái theo bố mẹ, tăng thời gian tách thai trước khi sinh ở con đực, giảm thời gian thông âm đạo đối với con cái, và giảm tuyến tiền liệt và trọng lượng túi tinh ở con đực.

Cho con bú

Tóm tắt rủi ro

Avodart không được chỉ định sử dụng cho phụ nữ. Không có sẵn thông tin về sự hiện diện của dutasteride trong sữa mẹ, ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ hoặc ảnh hưởng đến sản xuất sữa.

Phụ nữ và Nam giới về Tiềm năng Sinh sản

Khô khan

Con đực:Ảnh hưởng của dutasteride 0,5 mg / ngày lên đặc điểm tinh dịch được đánh giá ở những người tình nguyện bình thường từ 18 đến 52 tuổi (n = 27 dutasteride, n = 23 giả dược) trong suốt 52 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi sau điều trị. Ở tuần thứ 52, tỷ lệ phần trăm giảm trung bình so với ban đầu về tổng số lượng tinh trùng, khối lượng tinh dịch và khả năng di chuyển của tinh trùng lần lượt là 23%, 26% và 18% ở nhóm dutasteride khi được điều chỉnh theo những thay đổi so với ban đầu ở nhóm giả dược. Nồng độ tinh trùng và hình thái tinh trùng không bị ảnh hưởng. Sau 24 tuần theo dõi, phần trăm thay đổi trung bình trong tổng số lượng tinh trùng ở nhóm dutasteride vẫn thấp hơn 23% so với ban đầu. Mặc dù giá trị trung bình cho tất cả các thông số tinh dịch ở tất cả các thời điểm vẫn nằm trong phạm vi bình thường và không đáp ứng các tiêu chí xác định trước cho một thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng (30%), 2 đối tượng trong nhóm dutasteride đã giảm số lượng tinh trùng hơn 90% so với ban đầu ở tuần thứ 52, với sự phục hồi một phần sau 24 tuần theo dõi. Ý nghĩa lâm sàng của ảnh hưởng của dutasteride đối với các đặc điểm của tinh dịch đối với khả năng sinh sản của từng bệnh nhân chưa được biết.

Sử dụng cho trẻ em

Avodart không được chỉ định sử dụng cho bệnh nhi. Tính an toàn và hiệu quả trên bệnh nhi chưa được thiết lập.

Sử dụng lão khoa

Trong số 2.167 đối tượng nam được điều trị bằng Avodart trong 3 thử nghiệm lâm sàng, 60% từ 65 tuổi trở lên và 15% từ 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về độ an toàn hoặc hiệu quả được quan sát thấy giữa những đối tượng này và đối tượng trẻ hơn. Các kinh nghiệm lâm sàng được báo cáo khác không xác định được sự khác biệt về đáp ứng giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi, nhưng không thể loại trừ độ nhạy cao hơn ở một số người lớn tuổi.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều đối với Avodart ở bệnh nhân suy thận [xem Dược lý lâm sàng

Suy gan

Ảnh hưởng của suy gan về dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Vì dutasteride được chuyển hóa nhiều, nên mức độ phơi nhiễm có thể cao hơn ở những bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm lâm sàng nơi 60 đối tượng nhận 5 mg (gấp 10 lần liều điều trị) mỗi ngày trong 24 tuần, không có tác dụng phụ nào khác được quan sát thấy so với những người được quan sát ở liều điều trị 0,5 mg

Quá liều lượng

Trong các thử nghiệm tình nguyện, liều duy nhất của dutasteride lên đến 40 mg (gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày đã được sử dụng mà không có lo ngại về an toàn đáng kể. Trong một thử nghiệm lâm sàng, liều hàng ngày 5 mg (gấp 10 lần liều điều trị) được sử dụng cho 60 đối tượng trong 6 tháng mà không có tác dụng phụ nào khác đối với những người được thấy ở liều điều trị 0,5 mg.

Không có thuốc giải độc cụ thể cho dutasteride. Do đó, trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi thích hợp, cân nhắc thời gian bán hủy kéo dài của dutasteride.

Mô tả Avodart

Avodart là một hợp chất 4 azasteroid tổng hợp, là chất ức chế chọn lọc cả đồng dạng loại 1 và loại 2 của steroid 5 alpha-reductase, một loại enzym nội bào chuyển đổi testosterone thành DHT.

Dutasteride được ký hiệu hóa học là (5α, 17β) -N- {2,5 bis (trifluoromethyl) phenyl} -3-oxo-4-azaandrost-1-thụt-17-carboxamide. Công thức thực nghiệm của dutasteride là C 27 H 30 F 6 N 2 O 2 , thể hiện khối lượng phân tử là 528,5 với công thức cấu tạo sau:

Dutasteride là chất bột màu trắng đến vàng nhạt với nhiệt độ nóng chảy từ 242 ° đến 250 ° C. Nó có thể hòa tan trong ethanol (44 mg / mL), methanol (64 mg / mL) và polyethylene glycol 400 (3 mg / mL), nhưng nó không hòa tan trong nước.

Mỗi viên nang gelatin mềm Avodart, được sử dụng bằng đường uống, chứa 0,5 mg dutasteride được hòa tan trong hỗn hợp mono-di-glyceride của axit caprylic / capric và hydroxytoluene được butyl hóa. Các tá dược không hoạt động trong vỏ viên nang là oxit sắt (màu vàng), gelatin (từ nguồn bò được chứng nhận không có BSE), glycerin và titanium dioxide. Các viên nang gelatin mềm được in bằng mực đỏ có thể ăn được.

Avodart – Dược lâm sàng

Cơ chế hoạt động

Dutasteride ức chế sự chuyển đổi testosterone thành DHT. DHT là androgen chịu trách nhiệm chính cho sự phát triển ban đầu và sự mở rộng sau đó của tuyến tiền liệt. Testosterone được chuyển đổi thành DHT bởi enzyme 5 alpha-reductase, tồn tại dưới dạng 2 đồng dạng, loại 1 và loại 2. Isoenzyme loại 2 chủ yếu hoạt động trong các mô sinh sản, trong khi isoenzyme loại 1 cũng chịu trách nhiệm chuyển đổi testosterone trong da và gan.

Dutasteride là một chất ức chế cạnh tranh và đặc hiệu của cả isoenzyme alpha-reductase loại 1 và loại 2, mà nó tạo thành một phức hợp enzym ổn định. Sự phân ly từ phức hợp này đã được đánh giá trong điều kiện in vitro và in vivo và rất chậm. Dutasteride không liên kết với thụ thể androgen ở người.

Dược lực học

Tác động lên 5 Alpha-Dihydrotestosterone và Testosterone

Tác dụng tối đa của liều dutasteride hàng ngày đối với việc giảm DHT phụ thuộc vào liều lượng và được quan sát thấy trong vòng 1 đến 2 tuần. Sau 1 và 2 tuần dùng thuốc hàng ngày với dutasteride 0,5 mg, nồng độ DHT trung bình trong huyết thanh giảm tương ứng 85% và 90%. Ở bệnh nhân BPH được điều trị bằng dutasteride 0,5 mg / ngày trong 4 năm, mức giảm trung bình của DHT huyết thanh là 94% sau 1 năm, 93% sau 2 năm và 95% ở cả 3 và 4 năm. Mức tăng trung bình của testosterone huyết thanh là 19% ở cả 1 và 2 tuổi, 26% ở 3 năm và 22% ở 4 năm, nhưng mức trung bình và mức trung bình vẫn nằm trong phạm vi sinh lý.

Ở những bệnh nhân bị BPH được điều trị với 5 mg / ngày dutasteride hoặc giả dược trong tối đa 12 tuần trước khi cắt bỏ tuyến tiền liệt qua đường truyền, nồng độ DHT trung bình trong mô tuyến tiền liệt thấp hơn đáng kể ở nhóm dutasteride so với giả dược (784 và 5,793 pg / g tương ứng là P <0,001). Nồng độ testosterone trung bình ở mô tuyến tiền liệt ở nhóm dùng dutasteride cao hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (tương ứng là 2,073 và 93 pg / g, P <0,001).

Nam giới trưởng thành bị thiếu hụt alpha-reductase loại 2 5 do di truyền cũng có mức DHT giảm. Những con đực thiếu 5 alpha-reductase này có tuyến tiền liệt nhỏ trong suốt cuộc đời và không phát triển BPH. Ngoại trừ các dị tật niệu sinh dục liên quan có mặt khi sinh ra, không có bất thường lâm sàng nào khác liên quan đến sự thiếu hụt 5 alpha-reductase đã được quan sát thấy ở những người này.

Ảnh hưởng đến các nội tiết tố khác

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, 52 tuần điều trị với dutasteride 0,5 mg / ngày (n = 26) không dẫn đến thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng so với giả dược (n = 23) về globulin liên kết hormone sinh dục, estradiol, hormone luteinizing, hormone kích thích nang trứng, thyroxine (T4 tự do) và dehydroepiandrosterone. Có ý nghĩa thống kê, mức tăng trung bình điều chỉnh theo cơ sở so với giả dược được quan sát thấy đối với testosterone toàn phần ở 8 tuần (97,1 ng / dL, P <0,003) và hormone kích thích tuyến giáp ở 52 tuần (0,4 mcIU / mL, P<0,05). Tỷ lệ phần trăm thay đổi trung bình so với ban đầu trong nhóm dutasteride là 17,9% đối với testosterone ở 8 tuần và 12,4% đối với hormone kích thích tuyến giáp ở 52 tuần. Sau khi ngừng sử dụng dutasteride trong 24 tuần, nồng độ trung bình của testosterone và hormone kích thích tuyến giáp đã trở lại mức ban đầu trong nhóm đối tượng có dữ liệu sẵn có tại buổi khám. Ở những đối tượng mắc bệnh BPH được điều trị bằng dutasteride trong một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, mù đôi, có đối chứng với giả dược, đã có sự gia tăng phần trăm trung bình của hormone tạo hoàng thể là 12% ở 6 tháng và 19% ở cả 12 và 24 tháng.

Các hiệu ứng khác

Bảng lipid huyết tương và mật độ khoáng của xương được đánh giá sau 52 tuần dùng dutasteride 0,5 mg x 1 lần / ngày ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Không có sự thay đổi về mật độ khoáng của xương khi đo bằng phương pháp đo hấp thụ tia X năng lượng kép so với giả dược hoặc ban đầu. Ngoài ra, thành phần lipid huyết tương (tức là cholesterol toàn phần, lipoprotein tỷ trọng thấp, lipoprotein tỷ trọng cao, triglyceride) không bị ảnh hưởng bởi dutasteride. Không có thay đổi đáng kể nào về mặt lâm sàng trong phản ứng của hormone tuyến thượng thận đối với kích thích hormone vỏ thượng thận (ACTH) được quan sát thấy trong một nhóm nhỏ dân số (n = 13) của thử nghiệm tình nguyện viên khỏe mạnh kéo dài 1 năm.

Dược động học

Sự hấp thụ

Sau khi dùng một viên nang gelatin mềm với liều 0,5 mg duy nhất, thời gian để đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh (T max ) của dutasteride xảy ra trong vòng 2 đến 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối ở 5 đối tượng khỏe mạnh là khoảng 60% (khoảng: 40% đến 94%). Khi dùng thuốc cùng với thức ăn, nồng độ tối đa trong huyết thanh đã giảm từ 10% đến 15%. Sự giảm này không có ý nghĩa lâm sàng.

Phân phối

Dữ liệu dược động học sau khi uống liều đơn và lặp lại cho thấy dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L). Dutasteride liên kết cao với albumin huyết tương (99,0%) và axit alpha-1 glycoprotein (96,6%).

Trong một thử nghiệm trên các đối tượng khỏe mạnh (n = 26) nhận dutasteride 0,5 mg / ngày trong 12 tháng, nồng độ dutasteride trong tinh dịch đạt trung bình 3,4 ng / mL (khoảng: 0,4 đến 14 ng / mL) sau 12 tháng và tương tự như trong huyết thanh, đạt được ổn định – Nồng độ trạng thái ở thời điểm 6 tháng. Trung bình, ở tháng thứ 12, 11,5% nồng độ dutasteride trong huyết thanh được phân chia thành tinh dịch.

Chuyển hóa và đào thải

Dutasteride được chuyển hóa nhiều ở người. Các nghiên cứu in vitro cho thấy dutasteride được chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP3A4 và CYP3A5. Cả hai isoenzyme này đều tạo ra 4′-hydroxydutasteride, 6-hydroxydutasteride và các chất chuyển hóa 6,4′-dihydroxydutasteride. Ngoài ra, chất chuyển hóa 15-hydroxydutasteride được hình thành bởi CYP3A4. Dutasteride không được chuyển hóa trong ống nghiệm bởi các isoenzyme cytochrome P450 của người CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP2E1. Trong huyết thanh người sau khi dùng liều đến trạng thái ổn định, dutasteride không thay đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4′-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride và 6-hydroxydutasteride), và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4′-dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride), như được đánh giá bằng phản ứng khối phổ, đã được phát hiện. Hóa học lập thể tuyệt đối của các phép cộng hydroxyl ở vị trí 6 và 15 không được biết. Trong ống nghiệm, các chất chuyển hóa 4′-hydroxydutasteride và 1,2-dihydrodutasteride kém hơn nhiều so với dutasteride đối với cả hai đồng dạng của 5 alpha-reductase ở người. Hoạt tính của 6β-hydroxydutasteride có thể so sánh với hoạt tính của dutasteride.

Dutasteride và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua phân. Theo phần trăm của liều, có khoảng 5% dutasteride không thay đổi (~ 1% đến ~ 15%) và 40% là chất chuyển hóa liên quan đến dutasteride (~ 2% đến ~ 90%). Chỉ một lượng nhỏ dutasteride không thay đổi được tìm thấy trong nước tiểu (<1%). Do đó, trung bình, liều không tính khoảng 55% (khoảng: 5% đến 97%).

Thời gian bán thải cuối cùng của dutasteride là khoảng 5 tuần ở trạng thái ổn định. Nồng độ dutasteride huyết thanh ở trạng thái ổn định trung bình là 40 ng / mL sau 0,5 mg / ngày trong 1 năm. Sau khi dùng hàng ngày, nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ở trạng thái ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng. Do thời gian bán hủy dài của dutasteride, nồng độ trong huyết thanh vẫn có thể phát hiện được (lớn hơn 0,1 ng / mL) trong tối đa 4 đến 6 tháng sau khi ngừng điều trị.

Quần thể cụ thể

Bệnh nhi: Dược động học của Dutasteride chưa được nghiên cứu ở những đối tượng dưới 18 tuổi.

Bệnh nhân lão khoa: Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi. Dược động học và dược lực học của dutasteride được đánh giá ở 36 đối tượng nam khỏe mạnh từ 24 đến 87 tuổi sau khi dùng một liều dutasteride 5 mg duy nhất. Trong thử nghiệm một liều duy nhất này, thời gian bán hủy của dutasteride tăng theo tuổi (khoảng 170 giờ ở nam giới từ 20 đến 49 tuổi, khoảng 260 giờ ở nam giới từ 50 đến 69 tuổi và khoảng 300 giờ ở nam giới trên 70 tuổi). Trong số 2.167 nam giới được điều trị bằng dutasteride trong 3 thử nghiệm quan trọng, 60% từ 65 tuổi trở lên và 15% từ 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về độ an toàn hoặc hiệu quả được quan sát thấy giữa những bệnh nhân này và những bệnh nhân trẻ hơn.

Bệnh nhân nam và nữ: Avodart được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai và không được chỉ định cho phụ nữ. Dược động học của dutasteride ở phụ nữ chưa được nghiên cứu.

Nhóm chủng tộc và dân tộc: Ảnh hưởng của chủng tộc lên dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân suy thận: Ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, ít hơn 0,1% liều dutasteride 0,5 mg ở trạng thái ổn định được thu hồi trong nước tiểu người, do đó, bệnh nhân suy thận không cần điều chỉnh liều lượng.

Bệnh nhân suy gan: Ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Vì dutasteride được chuyển hóa nhiều, nên mức độ phơi nhiễm có thể cao hơn ở những bệnh nhân suy gan.

Nghiên cứu tương tác thuốc

Thuốc ức chế cytochrome P450: Không có thử nghiệm tương tác thuốc lâm sàng nào được thực hiện để đánh giá tác động của chất ức chế men CYP3A đối với dược động học của dutasteride. Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu in vitro, nồng độ dutasteride trong máu có thể tăng khi có mặt các chất ức chế CYP3A4 / 5 như ritonavir, ketoconazole, verapamil, diltiazem, cimetidine, troleandomycin và ciprofloxacin.

Dutasteride không ức chế sự chuyển hóa in vitro của chất nền mô hình đối với isoenzyme cytochrome P450 chính ở người (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4) ở nồng độ 1.000 ng / mL, lớn hơn 25 lần so với nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định ở người .

Thuốc đối kháng alpha -a drenergic: Trong một thử nghiệm bắt chéo, trình tự đơn ở những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng tamsulosin hoặc terazosin kết hợp với Avodart không ảnh hưởng đến dược động học ở trạng thái ổn định của cả hai chất đối kháng alpha-adrenergic. Mặc dù ảnh hưởng của việc sử dụng tamsulosin hoặc terazosin trên các thông số dược động học của dutasteride không được đánh giá, sự thay đổi phần trăm nồng độ DHT đối với Avodart đơn lẻ là tương tự so với điều trị kết hợp.

Thuốc đối kháng kênh canxi: Trong một phân tích dược động học quần thể, sự giảm độ thanh thải của dutasteride đã được ghi nhận khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 verapamil (-37%, n = 6) và diltiazem (-44%, n = 5). Ngược lại, không thấy giảm độ thanh thải khi amlodipine, một chất đối kháng kênh canxi khác không phải là chất ức chế CYP3A4, được dùng chung với dutasteride (+ 7%, n = 4).

Việc giảm độ thanh thải và tăng tiếp xúc với dutasteride khi có mặt verapamil và diltiazem không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Không cần điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo.

Cholestyramine: Sử dụng một liều duy nhất 5 mg Avodart sau đó 1 giờ với 12 g cholestyramine không ảnh hưởng đến sinh khả dụng tương đối của dutasteride ở 12 người tình nguyện bình thường.

Digoxin: Trong một thử nghiệm trên 20 tình nguyện viên khỏe mạnh, Avodart không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của digoxin khi dùng đồng thời với liều 0,5 mg / ngày trong 3 tuần.

Warfarin: Trong một thử nghiệm với 23 tình nguyện viên khỏe mạnh, 3 tuần điều trị với Avodart 0,5 mg / ngày không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của các đồng phân S- hoặc R-warfarin hoặc làm thay đổi tác dụng của warfarin đối với thời gian prothrombin khi dùng cùng với warfarin .

Các liệu pháp đồng thời khác: Mặc dù các thử nghiệm tương tác cụ thể không được thực hiện với các hợp chất khác, khoảng 90% đối tượng trong 3 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược dùng Avodart đang sử dụng các thuốc khác đồng thời. Không có tương tác bất lợi có ý nghĩa lâm sàng nào có thể do sự kết hợp của Avodart và liệu pháp đồng thời khi Avodart được dùng đồng thời với thuốc chống tăng lipid máu, thuốc ức chế men chuyển (ACE), thuốc chẹn beta-adrenergic, thuốc chẹn kênh canxi, corticosteroid, thuốc lợi tiểu, thuốc chống không steroid – thuốc chống viêm (NSAID), chất ức chế phosphodiesterase Loại V và thuốc kháng sinh quinolon.

Độc chất học không lâm sàng

Sinh ung thư, Gây đột biến, Suy giảm khả năng sinh sản

Chất sinh ung thư

Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 2 năm được thực hiện trên chuột B6C3F1 với liều 3, 35, 250 và 500 mg / kg / ngày đối với con đực và 3, 35, và 250 mg / kg / ngày đối với con cái; ghi nhận tăng tỷ lệ u tuyến tế bào gan lành tính ở 250 mg / kg / ngày (gấp 290 lần MRHD của liều 0,5 mg hàng ngày) chỉ ở chuột cái. Hai trong số 3 chất chuyển hóa chính của con người đã được phát hiện ở chuột. Mức độ phơi nhiễm với các chất chuyển hóa này ở chuột thấp hơn ở người hoặc không được biết đến.

Trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 2 năm ở chuột Han Wistar, ở liều 1,5, 7,5 và 53 mg / kg / ngày ở nam và 0,8, 6,3 và 15 mg / kg / ngày ở chuột cái, đã có sự gia tăng tế bào Leydig. u tuyến trong tinh hoàn với MRHD gấp 135 lần (53 mg / kg / ngày và cao hơn). Tỷ lệ tăng sản tế bào Leydig tăng lên ở mức MRHD gấp 52 lần (liều chuột đực 7,5 mg / kg / ngày và cao hơn). Mối tương quan thuận giữa những thay đổi tăng sinh trong tế bào Leydig và sự gia tăng nồng độ hormone hoàng thể hóa tuần hoàn đã được chứng minh với 5 chất ức chế alpha-reductase và phù hợp với tác động lên trục dưới đồi-tuyến yên-tinh hoàn sau khi ức chế 5 alpha-reductase. Ở liều gây khối u, nồng độ hormone luteinizing ở chuột đã tăng 167%. Trong nghiên cứu này,

Gây đột biến

Dutasteride đã được kiểm tra độc tính di truyền trong xét nghiệm gây đột biến gen (xét nghiệm Ames), xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể ở tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc và xét nghiệm vi nhân ở chuột. Kết quả không chỉ ra bất kỳ khả năng gây độc gen của thuốc gốc. Hai chất chuyển hóa chính của con người cũng âm tính trong xét nghiệm Ames hoặc xét nghiệm Ames viết tắt.

Suy giảm khả năng sinh sản

Điều trị chuột đực trưởng thành sinh dục bằng dutasteride ở 0,1 lần MRHD (liều động vật 0,05 mg / kg / ngày hoặc cao hơn trong tối đa 31 tuần) dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình dẫn đến giảm khả năng sinh sản phụ thuộc vào liều lượng và thời gian ở tất cả các liều ; giảm số lượng tinh trùng mào tinh cauda (tuyệt đối) nhưng không có nồng độ tinh trùng (ở mức 50 và 500 mg / kg / ngày); giảm trọng lượng của mào tinh hoàn, tuyến tiền liệt và túi tinh; và những thay đổi vi thể (không bào tương bào của biểu mô ống ở mào tinh và / hoặc giảm hàm lượng tế bào chất của biểu mô, phù hợp với giảm hoạt động bài tiết ở tuyến tiền liệt và túi tinh) trong cơ quan sinh sản ở mọi liều lượng khi không có độc tính với người mẹ. Các tác động lên khả năng sinh sản đã được đảo ngược bởi Tuần phục hồi 6 ở mọi liều lượng, và số lượng tinh trùng bình thường vào cuối giai đoạn phục hồi 14 tuần. Các thay đổi vi mô không còn xuất hiện ở Tuần phục hồi 14 ở 0,1 lần MRHD và được phục hồi một phần ở các nhóm điều trị còn lại. Nồng độ dutasteride thấp (0,6 đến 17 ng / mL) được phát hiện trong huyết thanh của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị (10 đến 500 mg / kg / ngày trong 29 đến 30 tuần), gấp 16 đến 110 lần MRHD dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình. Không có sự nữ hóa nào xảy ra ở con đực của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị mặc dù đã quan sát thấy nồng độ dutasteride trong máu có thể phát hiện được ở chuột cái. 6 đến 17 ng / mL) được phát hiện trong huyết thanh của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị (10 đến 500 mg / kg / ngày trong 29 đến 30 tuần), gấp 16 đến 110 lần MRHD dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình. Không có sự nữ hóa nào xảy ra ở con đực của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị mặc dù đã quan sát thấy nồng độ dutasteride trong máu có thể phát hiện được ở chuột cái. 6 đến 17 ng / mL) được phát hiện trong huyết thanh của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị (10 đến 500 mg / kg / ngày trong 29 đến 30 tuần), gấp 16 đến 110 lần MRHD dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình. Không có sự nữ hóa nào xảy ra ở con đực của chuột cái không được điều trị giao phối với chuột đực được điều trị mặc dù đã quan sát thấy nồng độ dutasteride trong máu có thể phát hiện được ở chuột cái.

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột cái với liều lượng 4 tuần trước khi giao phối cho đến thời kỳ mang thai sớm, việc uống dutasteride ở các liều 0,05, 2,5, 12,5 và 30 mg / kg / ngày dẫn đến giảm kích thước lứa đẻ do tăng khả năng thay đổi hình thái và nữ hóa của bào thai đực (giảm khoảng cách tầng sinh môn) ở 2 – 10 lần MRHD (liều động vật 2,5 mg / kg / ngày hoặc cao hơn) dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình, khi có độc tính với mẹ (giảm tăng trọng cơ thể). Trọng lượng cơ thể thai nhi cũng giảm ở mức xấp xỉ 0,02 lần MRHD (liều lượng chuột 0,05 mg / kg / ngày hoặc cao hơn) dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình, không có mức không ảnh hưởng, trong trường hợp không có độc tính đối với mẹ.

Chất độc động vật và / hoặc Dược lý học

Nghiên cứu độc tính hệ thần kinh trung ương

Ở chuột và chó, việc uống dutasteride lặp đi lặp lại dẫn đến một số động vật có dấu hiệu của độc tính trung ương không đặc hiệu, có thể hồi phục mà không có thay đổi mô bệnh học liên quan ở mức phơi nhiễm gấp 425 và 315 lần so với mức phơi nhiễm dự kiến ​​trên lâm sàng (của thuốc mẹ), tương ứng. .

Sự hấp thụ qua da của thỏ

Trong một nghiên cứu dược động học qua da thỏ, sự hấp thụ qua da của dutasteride trong CAPMUL (glyceryl oleate) ở thỏ dẫn đến nồng độ huyết thanh từ 2,7 đến 40,5 mcg / h / mL đối với liều tương ứng từ 1 đến 20 mg / mL, hoặc 56% đến 100%. của dutasteride được áp dụng để được hấp thụ trong các điều kiện tắc nghẽn và kéo dài. Viên nang gelatin mềm Avodart dùng đường uống chứa 0,5 mg dutasteride hòa tan trong hỗn hợp mono-di-glyceride của axit caprylic / capric và hydroxytoluene butyl hóa. Dutasteride trong nước được hấp thu tối thiểu ở thỏ (2.000 mg / kg).

Các nghiên cứu lâm sàng

Đơn trị liệu

Avodart 0,5 mg / ngày (n = 2,167) hoặc giả dược (n = 2,158) được đánh giá ở các đối tượng nam bị BPH trong ba thử nghiệm mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược, kéo dài 2 năm, mỗi thử nghiệm mở rộng nhãn mở 2 năm ( n = 2.340). Hơn 90% dân số thử nghiệm là người da trắng. Đối tượng từ 50 tuổi trở lên với PSA huyết thanh ≥1,5 ng / mL và <10 ng / mL và BPH được chẩn đoán bằng tiền sử bệnh và khám sức khỏe, bao gồm phì đại tuyến tiền liệt (≥30 cc) và các triệu chứng BPH từ trung bình đến nặng theo Chỉ số triệu chứng của Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ (AUA ‑ SI). Hầu hết trong số 4.325 đối tượng được phân bổ ngẫu nhiên để nhận dutasteride hoặc giả dược đã hoàn thành 2 năm điều trị mù đôi (tương ứng là 70% và 67%). Hầu hết trong số 2.340 đối tượng trong gia hạn thử nghiệm đã hoàn thành thêm 2 năm điều trị nhãn mở (71%).

Nguồn tham khảo

Thông tin kê đơn của thuốc avodart FDA. Truy cập ngày 18/03/2021: https://www.drugs.com/pro/avodart.html