Thuốc Afinitor 10mg Everolimus điều trị ung thư

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư, thuốc chống ung thư khác, thuốc ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE10

Hiệu quả lâm sàng và an toàn

Ung thư vú tiến triển dương tính với thụ thể hormone

BOLERO-2 (nghiên cứu CRAD001Y2301), giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, nghiên cứu đa trung tâm về Afinitor + exemestane so với giả dược + exemestane, được tiến hành ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú / neu ung thư vú tiến triển có thụ thể HER2 dương tính với thụ thể estrogen dương tính – ung thư vú âm tính. tái phát hoặc tiến triển sau khi điều trị trước với letrozole hoặc anastrozole. Đối với liệu pháp nội tiết, sự phân tầng ngẫu nhiên phân tầng theo độ nhạy đã được quan sát. các yếu tố khuynh hướng và sự hiện diện của di căn nội tạng. Tiền mẫn cảm với liệu pháp hormone được định nghĩa là (1) lợi ích lâm sàng được ghi nhận (đáp ứng hoàn toàn [CR], đáp ứng từng đợt [PR], bệnh ổn định ≥ 24 tuần) từ ít nhất một liệu pháp hormone trước đó trong một cơ sở nâng cao, hoặc (2) tại ít nhất 24 tháng điều trị nội tiết bổ trợ trước khi tái phát.

Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) theo RECIST (Tiêu chí Đánh giá Đáp ứng Khối u Mạnh) do điều tra viên đánh giá (X quang địa phương). Các phân tích PFS hỗ trợ dựa trên đánh giá X quang trung tâm độc lập.

Các tiêu chí phụ là tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ đáp ứng khách quan, tỷ lệ tiện ích lâm sàng và độ an toàn.

Thời gian điều trị trung bình với exemestane dài hơn ở nhóm everolimus + exemestane ở 29,5 tuần (1,0-199,1) so với nhóm giả dược + exemestane là 14,1 tuần (1,0-156,0).

Kết quả hiệu quả cho điểm cuối chính thu được từ phân tích PFS cuối cùng (xem Bảng 4 và Hình 1). Bệnh nhân trong nhóm giả dược + exemestane không chuyển sang nhóm everolimus khi tiến triển.

Bảng 4 Kết quả hiệu quả của BOLERO-2

Hiệu quả điều trị PFS ước tính được hỗ trợ bởi phân tích phân nhóm PFS do điều tra viên đánh giá. Đối với tất cả các phân nhóm được phân tích (tuổi, độ nhạy với liệu pháp), tiền sử nội tiết tố, số cơ quan bị ảnh hưởng, tổn thương xương ban đầu và sự hiện diện của di căn nội tạng, và trong các phân nhóm nhân khẩu học và tiên lượng chính, hiệu quả của điều trị tích cực với everolimus + exemestane với tỷ lệ nguy cơ ước tính (HR) so với giả dược + exemestane dao động từ 0,25 đến 0,60.

Trong nghiên cứu BOLERO-6 hai nhánh (Nghiên cứu CRAD001Y2201), một nghiên cứu ba nhánh, ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn II về everolimus, không có sự khác biệt về thời gian để giảm ≥5% QLQ- chức năng và toàn cầu C30. Điểm khu vực được quan sát khi kết hợp với exemestane so với everolimus đơn độc so với capecitabine trong điều trị phụ nữ mãn kinh với thụ thể estrogen dương tính, HER2 / neu âm tính, ung thư vú tiến triển tại chỗ, tái phát hoặc di căn sau khi tái phát hoặc tiến triển với điều trị letrozole hoặc anastrozole trước đó .

Mục tiêu chính của nghiên cứu là ước tính nhịp tim PFS cho everolimus + exemestane so với everolimus đơn thuần. Điểm cuối phụ chính là ước tính nhịp tim PFS cho everolimus + exemestane so với capecitabine.

Các yếu tố bổ sung bao gồm điểm OS, tỷ lệ đáp ứng khách quan, tỷ lệ lợi ích lâm sàng, an toàn, thời gian giảm hiệu suất ECOG, thời gian giảm chất lượng cuộc sống và sự hài lòng với điều trị (TSQM). So sánh thống kê chính thức không có kế hoạch.

Tổng số 309 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 để nhận kết hợp everolimus (10 mg mỗi ngày) + exemestane (25 mg mỗi ngày) (n = 104), everolimus một mình (10 mg mỗi ngày) (n = 103), hoặc Capecitabine (liều 1250 mg / m2 x 2 lần / ngày trong 2 tuần, sau đó ngưng trong 1 tuần, chu kỳ 3 tuần) (n = 102). Tại thời điểm giới hạn, thời gian điều trị trung bình là 27,5 tuần (phạm vi 2,0-165,7) ở nhóm everolimus + exemestane, 20 tuần (1,3-145,0) ở nhóm everolimus + exemestane và 26,7 tuần (1,4-177,1) ).

Kết quả phân tích PFS cuối cùng với 154 sự kiện PFS quan sát được đánh giá bởi điều tra viên địa phương cho thấy nhịp tim giảm xuống 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) có lợi cho nhóm everolimus + exemestane so với PFS là ước tính ở nhóm everolimus trung bình là 8,4 tháng (90% CI: 6,6 và 9,7, tương ứng) và 6,8 tháng (90% CI: 5, 5, 7,2

Đối với PFS điểm cuối phụ quan trọng, nhịp tim ước tính là 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) ủng hộ capecitabine so với nhánh phối hợp everolimus + exemestane dựa trên tổng số 148 sự kiện PFS được quan sát.

Kết quả hệ điều hành cho điểm cuối phụ không phù hợp với PFS cho điểm cuối chính, với xu hướng được quan sát là ủng hộ nhánh đơn trị liệu everolimus. Exemestane một mình cánh tay so với everolimus + exemestane cánh tay. Nhịp tim ước tính cho phép so sánh hệ điều hành ở nhánh everolimus + exemestane so với capecitabine là 1,33 (90% CI 90%): 0,99, 1,79).

Các khối u thần kinh nội tiết tiên tiến có nguồn gốc từ tuyến tụy (pNET)

RADIANT-3 (nghiên cứu CRAD001C2324), một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, pha III của Afinitor cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) so với giả dược cộng với BSC ở bệnh nhân pNET, đã chứng minh lợi ích lâm sàng có ý nghĩa thống kê của Afinitor so với giả dược bằng cách kéo dài thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (PFS) gấp 2,4 lần (11,04 tháng so với 4,6, tháng), (HR 0,35, KTC 95%: 0,27, 0,45, p <0,0001) (xem Bảng 5 và Hình 3).

RADIANT-3 bệnh nhân bị ảnh hưởng có pNET tiến triển biệt hóa tốt và bệnh tiến triển trung bình trong 12 tháng qua. Điều trị bằng các chất tương tự somatostatin đã được cho phép trong BSC.

Điểm cuối chính của nghiên cứu là PFS do RECIST đánh giá (Đánh giá phản hồi, Tiêu chí đủ điều kiện chắc chắn). Khi tiến trình chụp X quang đã được ghi lại, điều tra viên không nên theo dõi bệnh nhân. Những người ngẫu nhiên để giả dược có thể nhận được Afinitor nhãn mở.

Các điểm cuối phụ bao gồm an toàn, tỷ lệ phản hồi khách quan, thời gian phản hồi và khả năng sống sót tổng thể (OS)

Tổng số 410 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1: 1 để nhận Afinitor 10 mg / ngày (n = 207) hoặc giả dược (n = 203). Nhân khẩu học khá cân bằng (tuổi trung bình 58, 55% nam, 78,5% da trắng). 58% bệnh nhân trong cả hai nhóm đã được điều trị toàn thân trước đó. Thời gian điều trị trung bình trong nghiên cứu mù là 37,8 tuần (khoảng 1,1-129,9 tuần) đối với bệnh nhân everolimus và 16,1 tuần (khoảng 0,4-147,0 tuần). tuần) đối với những người dùng giả dược.

Sau khi bệnh tiến triển hoặc sau các nghiên cứu độc lập, 172 trong số 203 bệnh nhân (84,7%) trong số bệnh nhân đầu tiên được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược để chuyển sang Afinitor nhãn mở. Thời gian điều trị nhãn mở trung bình ở tất cả bệnh nhân là 47,7 tuần; 67,1 tuần ở 53 bệnh nhân everolimus ngẫu nhiên chuyển sang everolimus nhãn mở và 44,1 tuần ở 172 bệnh nhân ngẫu nhiên giả. Dược phẩm chuyển sang everolimus nhãn mở.

Bảng 5 RADIANT-3 – kết quả hiệu quả

Các khối u thần kinh nội tiết tiên tiến có nguồn gốc từ đường tiêu hóa hoặc phổi

RADIANT-4 (nghiên cứu CRAD001T2302), một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, pha III của Afinitor cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) so với giả dược cộng với BSC, được đánh giá ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, biệt hóa tốt (Cấp 1 hoặc lớp 2) các khối u thần kinh không chức năng có nguồn gốc từ đường tiêu hóa hoặc phổi không có tiền sử hoặc triệu chứng của hội chứng carcinoid đánh giá X quang độc lập.

Sự chứng thực của SLP dựa trên đánh giá của các nhà nghiên cứu địa phương. Các tiêu chí phụ là tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ đáp ứng tổng thể, tỷ lệ kiểm soát bệnh, độ an toàn và khả năng thay đổi. Chất lượng cuộc sống (FACT-G) và thời gian suy giảm tình trạng hoạt động của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO PS)

Tổng cộng 302 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để nhận everolimus (10 mg mỗi ngày) (n = 205 ) hoặc giả dược (n = 97). Nhìn chung, đặc điểm nhân khẩu học và đặc điểm bệnh tật là cân bằng (tuổi trung bình 63 tuổi [22 đến 86], 76 tuổi da trắng). Thời gian điều trị là 40,4 tuần đối với bệnh nhân dùng Afinitor và 19,6 tuần đối với bệnh nhân dùng giả dược. Các bệnh nhân trong nhóm giả dược không chuyển sang everolimus khi tiến triển.

Kết quả hiệu quả cho điểm cuối chính được rút ra từ phân tích PFS cuối cùng (xem Bảng 6 và Hình 4).

Bảng 6 RADIANT-4 – Kết quả sống sót không tiến triển

 Trong các phân tích hỗ trợ, hiệu quả điều trị tích cực đã được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm ngoại trừ phân nhóm bệnh nhân trong đó hồi tràng là vị trí khối u chính (hồi tràng: HR = 1,22 [KTC 95%: 0,56 đến 2,65] Không hồi tràng : HR = 0,34 [95% CI: 0,22 đến 0,54] Phổi: HR = 0,43 [95 CI]%: 0,24 đến 0,79]) (xem Hình 5)

Phân tích OS sơ bộ đã được lên kế hoạch trước ủng hộ nhóm everolimus sau 101. Ttrường hợp tử vong (trong số 191 người được yêu cầu phân tích cuối cùng) và 33 tháng theo dõi.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong các hệ điều hành được quan sát (HR = 0,73 [KTC 95%: 0,48-1,11, p = 0,071]). Sự suy giảm chất lượng cuộc sống (tổng điểm FACT-G- ≥7 điểm) đã được quan sát thấy giữa hai nhóm.

Ung thư biểu mô tế bào thận tiên tiến

RECORD-1 (Nghiên cứu CRAD001C2240), Giai đoạn III, quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh everolimus 10 mg / ngày và giả dược, cả hai kết hợp với chăm sóc hỗ trợ. Được thực hiện lý tưởng ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận di căn có mắc bệnh trong khi hoặc đã tiến triển sau khi điều trị bằng VEGFR-TKI (một chất ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu) (mô mạch máu) (sunitinib, sorafenib hoặc sunitinib và sorafenib). Tiền xử lý với bevacizumab và interferon-α cũng được cho phép. Bệnh nhân được phân tầng theo điểm tiên lượng của Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (nhóm nguy cơ cao so với trung bình và thấp) và điều trị chống ung thư trước (1 so với 2 VEGFR-TKI trước đó).

Tỷ lệ sống sót không tiến triển, đã được ghi nhận bởi RECIST (Tiêu chí Đánh giá Phản ứng Mạnh đối với Khối u) và được đánh giá bằng một đánh giá trung tâm độc lập, mù ​​lòa làm tiêu chí chính. Các tiêu chí bổ sung bao gồm độ an toàn, tỷ lệ đáp ứng khách quan của khối u, khả năng sống sót tổng thể, các triệu chứng liên quan đến bệnh tật và chất lượng cuộc sống. Sau khi theo dõi X quang, bệnh nhân có thể không dưới sự giám sát của điều tra viên: bệnh nhân được phân ngẫu nhiên với giả dược có thể nhận everolimus nhãn mở 10 mg / ngày. Ủy ban Giám sát Dữ liệu Độc lập đã khuyến nghị dừng nghiên cứu. Đây là trường hợp tại thời điểm phân tích tạm thời thứ hai khi điểm cuối chính được đáp ứng.

Tổng cộng 416 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để nhận Afinitor (n = 277) hoặc giả dược (n = 139). Nhân khẩu học cân bằng (tuổi trung bình gộp chung [61 tuổi; khoảng 27-85], 78% nam, 88% da trắng, số lần điều trị VEGFR-TKI trước đó [1-74%, 2-26%]). thời gian điều trị trung bình cho nghiên cứu mù là 141 ngày (khoảng 19-451 ngày) đối với bệnh nhân dùng everolimus và 60 ngày (khoảng 21-295 ngày) đối với những người dùng giả dược.

Afinitor vượt trội hơn giả dược ở tiêu chí chính là sống không tiến triển, với mức giảm 67% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong có ý nghĩa thống kê (xem Bảng 7 và Hình 6).

Bảng 7 RECORD-1 – Kết quả sống sót không tiến triển

Tỷ lệ PFS trong sáu tháng là 36% với điều trị Afinitor so với 9% với giả dược.

Các phản ứng khối u khách quan đã được xác nhận đã được quan sát thấy ở 5 bệnh nhân (2%) dùng Afinitor, trong khi không quan sát thấy ở bệnh nhân dùng giả dược. Do đó, lợi thế sống không tiến triển chủ yếu phản ánh dân số ổn định bệnh (tương ứng với 67% nhóm điều trị Afinitor).

Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê liên quan đến điều trị về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (tỷ số nguy cơ 0,87; khoảng tin cậy: 0,65-1,17; p = 0,177). Việc chuyển đổi chéo sang Afinitor nhãn mở theo dõi sự tiến triển của bệnh đối với những bệnh nhân được phân bổ cho giả dược làm rối loạn việc phát hiện bất kỳ sự khác biệt nào liên quan đến điều trị trong tỷ lệ sống chung.

Môn học khác

Viêm miệng là phản ứng có hại được báo cáo phổ biến nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần 4.4 và 4.8). Trong một nghiên cứu sau khi tiếp thị duy nhất ở phụ nữ mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn nặng (N = 92), dexamethasone tại chỗ 0,5 mg / 5 mL dung dịch uống không chứa cồn ban đầu được dùng như một loại nước súc miệng (4 lần mỗi ngày trong 8 tuần đầu tiên của
lần điều trị ). điều trị bằng Afinitor (10 mg / ngày) cộng với exemestane (25 mg / ngày) để giảm sự xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của viêm miệng. Tỷ lệ mắc bệnh viêm miệng độ 2 lúc 8 tuần là 2,4% (n = 2/85 bệnh nhân được đánh giá), thấp hơn so với báo cáo trước đây. Tỷ lệ mắc bệnh viêm miệng độ 1 là 18,8% (n = 16/85) và không có trường hợp viêm miệng độ 3 hoặc 4 nào được báo cáo.

Dân số nhi khoa

Cơ quan Thuốc Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với Afinitor đối với tất cả các nhóm bệnh nhi ở các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc tuyến tụy, khối u thần kinh nội tiết ngực và ung thư biểu mô tế bào thận (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).

Sự hấp thụ

Ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, nồng độ everolimus đỉnh (C _max ) đạt được vào thời điểm trung bình là 1 giờ sau khi dùng 5 và 10 mg everolimus hàng ngày trong điều kiện lúc đói hoặc với bữa ăn nhẹ không có chất béo. C _max tỷ lệ với liều lượng giữa 5 và 10 mg. Everolimus là chất nền và chất ức chế vừa phải của PgP.

Hiệu ứng thực phẩm

Ở những người khỏe mạnh, bữa ăn nhiều chất béo làm giảm tiếp xúc toàn thân với everolimus 10 mg (được đo bằng AUC) 22% và nồng độ đỉnh C _{tối đa} trong huyết tương là 54%. Các bữa ăn nhẹ có chất béo làm giảm AUC xuống 32% và C _{tối đa} là 42%. Tuy nhiên, thực phẩm không có ảnh hưởng rõ ràng đến đặc điểm thời gian – nồng độ của pha sau hấp thụ.

Phân bổ

Tỷ lệ giữa máu và huyết tương của everolimus, phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5 đến 5.000 ng / ml, là 17% đến 73%. Khoảng 20% ​​nồng độ everolimus trong máu toàn phần được giới hạn trong huyết tương ở bệnh nhân ung thư được dùng everolimus 10 mg / ngày. Liên kết với protein huyết tương là khoảng 74% ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Ở những bệnh nhân có khối u đặc tiến triển, V _d là 191 l đối với ngăn trung tâm rõ ràng và 517 l đối với ngăn ngoại vi rõ ràng.

Chuyển đổi sinh học

Everolimus là chất nền của CYP3A4 và PgP. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu hành chính trong máu người. Sáu chất chuyển hóa chính của everolimus đã được phát hiện trong máu người, bao gồm ba chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, hai sản phẩm mở vòng thủy phân và một chất liên hợp phosphatidylcholine của everolimus. Các chất chuyển hóa này cũng được xác định ở các loài động vật được sử dụng trong các nghiên cứu độc tính, và cho thấy hoạt tính ít hơn khoảng 100 lần so với bản thân everolimus. Do đó, everolimus được coi là đóng góp phần lớn vào hoạt động dược lý tổng thể.

Loại bỏ

Độ thanh thải trung bình qua đường uống (CL / F) của everolimus sau 10 mg liều hàng ngày ở bệnh nhân có khối u đặc tiến triển là 24,5 l / h. Thời gian bán thải trung bình của everolimus là khoảng 30 giờ.

Không có nghiên cứu bài tiết cụ thể nào được thực hiện ở bệnh nhân ung thư; tuy nhiên, dữ liệu có sẵn từ các nghiên cứu ở bệnh nhân cấy ghép. Sau khi sử dụng một liều duy nhất everolimus được đánh dấu phóng xạ kết hợp với ciclosporin, 80% hoạt độ phóng xạ được thu hồi từ phân, trong khi 5% được bài tiết qua nước tiểu. Chất gốc không được phát hiện trong nước tiểu hoặc phân.

Dược động học ở trạng thái ổn định

Sau khi dùng everolimus ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, AUC ở trạng thái ổn định tỷ lệ với liều trong khoảng từ 5 đến 10 mg liều hàng ngày. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2 tuần. C _max tỷ lệ với liều lượng giữa 5 và 10 mg. Tối đa xảy ra sau liều 1 đến 2 giờ. Có một mối tương quan đáng kể giữa AUC và nồng độ đáy trước liều ở trạng thái ổn định.

Quần thể đặc biệt

Suy gan

Tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của everolimus đã được đánh giá trong hai nghiên cứu liều uống duy nhất của viên nén Afinitor ở 8 và 34 đối tượng bị suy chức năng gan so với đối tượng có chức năng gan bình thường.

Trong nghiên cứu đầu tiên, AUC trung bình của everolimus ở 8 đối tượng suy gan trung bình (Child-Pugh B) cao gấp đôi ở 8 đối tượng có chức năng gan bình thường.

Trong nghiên cứu thứ hai trên 34 đối tượng bị suy giảm chức năng gan khác so với đối tượng bình thường, mức phơi nhiễm tăng gấp 1,6 lần, 3,3 lần và 3,6 lần (tức là AUC _0-inf ) đối với những đối tượng bị nhẹ (Child-Pugh A ), suy gan vừa (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C), tương ứng.

Mô phỏng dược động học nhiều liều hỗ trợ các khuyến nghị về liều lượng ở những đối tượng suy gan dựa trên tình trạng Child-Pugh của họ.

Dựa trên kết quả của hai nghiên cứu, khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan (xem phần 4.2 và 4.4).

Suy thận

Trong một phân tích dược động học quần thể trên 170 bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, không phát hiện thấy ảnh hưởng đáng kể của độ thanh thải creatinin (25-178 ml / phút) lên CL / F của everolimus. Suy thận sau ghép (độ thanh thải creatinin 11-107 ml / phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus ở bệnh nhân cấy ghép.

Bệnh nhân cao tuổi

Trong một đánh giá dược động học dân số ở bệnh nhân ung thư, không phát hiện thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi (27-85 tuổi) đến độ thanh thải qua đường uống của everolimus.

Dân tộc

Độ thanh thải qua đường uống (CL / F) tương tự ở bệnh nhân ung thư Nhật Bản và Da trắng có chức năng gan tương tự. Dựa trên phân tích dược động học của quần thể, CL / F trung bình cao hơn 20% ở bệnh nhân cấy ghép da đen.

Hồ sơ an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ở chuột nhắt, chuột cống, minipigs, khỉ và thỏ. Các cơ quan mục tiêu chính là hệ thống sinh sản nam và nữ (thoái hóa ống tinh hoàn, giảm hàm lượng tinh trùng trong mào tinh và teo tử cung) ở một số loài; phổi (tăng đại thực bào phế nang) ở chuột cống và chuột nhắt; tuyến tụy (thoái hóa và không bào tương ứng của các tế bào ngoại tiết ở khỉ và minipigs, và sự thoái hóa của các tế bào đảo nhỏ ở khỉ), và mắt (mắt của đường khâu trước dạng thấu kính) chỉ ở chuột. Những thay đổi nhỏ ở thận đã được thấy ở chuột (đợt cấp lipofuscin liên quan đến tuổi trong biểu mô ống, tăng thận ứ nước) và chuột (đợt cấp của các tổn thương nền). Không có dấu hiệu về độc tính trên thận ở khỉ hoặc minipigs.

Everolimus dường như tự phát làm trầm trọng thêm các bệnh nền (viêm cơ tim mãn tính ở chuột, nhiễm virus coxsackie trong huyết tương và tim ở khỉ, nhiễm coccidian qua đường tiêu hóa ở minipigs, tổn thương da ở chuột và khỉ). Những phát hiện này thường được quan sát thấy ở mức độ phơi nhiễm toàn thân trong phạm vi tiếp xúc điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ những phát hiện ở chuột, xảy ra dưới mức phơi nhiễm điều trị do phân bố nhiều mô.

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của nam giới ở chuột, hình thái tinh hoàn bị ảnh hưởng ở mức 0,5 mg / kg trở lên, và khả năng di chuyển của tinh trùng, số lượng đầu tinh trùng và nồng độ testosterone trong huyết tương giảm ở mức 5 mg / kg gây giảm khả năng sinh sản của nam giới. Đã có bằng chứng về khả năng đảo ngược.

Trong các nghiên cứu về sinh sản trên động vật, khả năng sinh sản của phụ nữ không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, liều uống everolimus ở chuột cái ở ≥ 0,1 mg / kg (khoảng 4% AUC từ _{0-24 giờ} ở bệnh nhân dùng liều 10 mg hàng ngày) làm tăng tỷ lệ mất trước khi cấy.

Everolimus đi qua nhau thai và gây độc cho thai nhi. Ở chuột, everolimus gây độc cho phôi / thai khi tiếp xúc toàn thân dưới mức điều trị. Điều này được biểu hiện bằng tỷ lệ tử vong và giảm trọng lượng thai nhi. Tỷ lệ các biến thể và dị tật về xương (ví dụ như sứt xương ức) đã tăng lên ở mức 0,3 và 0,9 mg / kg. Ở thỏ, độc tính đối với phôi được thể hiện rõ khi sự gia tăng các biến thể muộn.

Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các điểm cuối về độc tính di truyền liên quan cho thấy không có bằng chứng về hoạt tính gây đột biến gen hoặc gây đột biến gen. Sử dụng everolimus trong tối đa 2 năm không cho thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào ở chuột nhắt và chuột cống cho đến liều cao nhất, tương ứng với 3,9 và 0,2 lần mức phơi nhiễm ước tính trên lâm sàng.